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　近期，英國*化學會（RSC）化學類綜合刊物《化學科學》（Chem. Sci. 2016, 7, 6325；IF 9.144）報道了中國科學院上海藥物研究所在熒光分子探針構(gòu)建與應(yīng)用方面的研究進展，這是繼今年七月以來（Chem. Sci. 2016, 7, 4004）《化學科學》第二次以封面形式報道上海藥物所李佳課題組在分子探針與診斷方面的前沿交叉科研工作。

　　發(fā)展可用于檢測生物大分子（如核酸、蛋白質(zhì)）的小分子熒光探針一直是上的研究熱點，然而可用于檢測并協(xié)同調(diào)控生物大分子結(jié)構(gòu)的分子探針較為少見。上海藥物所李佳課題組與華東理工大學副研究員賀曉鵬課題組合作，共同開發(fā)了一種可用于同時檢測并交聯(lián)蛋白質(zhì)的新型半乳糖基折疊型探針。由于芘的熒光發(fā)射光譜和萘酰亞胺的吸收光譜有很大的重疊，兩個基團在合理的空間結(jié)構(gòu)下能發(fā)生分子內(nèi)熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET），使小分子探針在未與靶標結(jié)合情況下發(fā)生熒光自淬滅現(xiàn)象，而一旦與細胞膜表面的受體——脫唾液酸糖蛋白受體（ASGPr）或相應(yīng)凝集素——花生凝集素（PNA）識別后，分子內(nèi)的堆疊會被破壞，熒光會增強，進而可以實現(xiàn)靶向地標記肝癌細胞。為解析上述糖基折疊體與生物標志物的作用模式，研究人員進一步與國家蛋白質(zhì)中心博士李娜合作，利用小角度散射（SAXS）技術(shù)證實了這一折疊體可通過與PNA的相互作用解折疊，進而通過芘的分子間堆疊作用形成探針/凝集素超分子交聯(lián)體。

　　基于半乳糖-ASGPR的特異性相互作用，該小分子探針可實現(xiàn)對高表達ASGPR的肝癌細胞特異性靶向結(jié)合及靈敏的熒光成像，而幾乎不對一系列不表達此受體的對照細胞產(chǎn)生標記效應(yīng)。研究人員進一步利用激光掃描共聚焦技術(shù)探索了小分子探針與早期內(nèi)涵體、晚期內(nèi)涵體、循環(huán)內(nèi)涵體及溶酶體的共定位情況，可視化揭示ASGPr的內(nèi)吞過程，準確定位受體在早期內(nèi)涵體、晚期內(nèi)涵體、循環(huán)內(nèi)涵體及溶酶體的轉(zhuǎn)位、更新等生命過程，從而實現(xiàn)一整套完整的細胞內(nèi)探針的追蹤考察，為今后實驗中探究不同種類、不同構(gòu)型糖探針的細胞內(nèi)吞途徑的差異性打下基礎(chǔ)。

　　此外，李佳課題組先前發(fā)表于《化學科學》的糖基石墨烯診斷（Chem. Sci. 2015, 6, 1996）與糖基金納米顆粒診療（Chem. Sci. 2016, 7, 4004）工作被刊物中的專欄“Global Challenges: Health & Food”亮點介紹，此專欄旨在介紹學術(shù)界應(yīng)對健康與食品重大挑戰(zhàn)性問題的工作。

　　該研究工作是在研究員李佳、臧奕和副研究員賀曉鵬的指導(dǎo)下，由雙方課題組的學生厲凱彬、王歡等協(xié)作完成。該研究獲得了“973”項目、國家自然科學基金等的資助。

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